就在今天，CAR-T领域迎来了一项超级重磅的进展。来自日本山口大学免疫学系的玉田耕治（Koji Tamada）教授成功开发出了新一代CAR-T。

同时，在多种实体瘤小鼠模型中，Tamada教授证实，全新CAR-T治疗实体瘤的效果是目前常规CAR-T的至少4倍，对于那些常规CAR-T几乎无效的实体瘤，新一代CAR-T也能实现肿瘤的完全消除。更重要地是，全新一代CAR-T还解决了常规CAR-T治疗后易复发的难题。表现为，即使在新一代CAR-T消除实体瘤100天之后，再次接种癌细胞，这些癌细胞也无法生长出肿瘤。这一发现发表在《自然生物技术》杂志上[1]。

Tamada教授

说到这里，大家肯定想知道，新一代CAR-T到底做了那些改变。

为此，我们需要简单了解CAR-T。CAR-T的目标，无非就是通过改造普通T细胞，让它具备更强地杀伤力，可以更精准有效地对抗肿瘤[2]。这就好比Tony Stark把自己改装成了钢铁侠，战斗力突然暴增，面对大BOSS一点儿也不虚。

但是，大家也都知道，钢铁侠在对战地球大BOSS的时候虽然可以得心应手，但是一旦碰到外星邪恶势力，就无能为力了。这时候，只有呼叫自己的队友，什么绿巨人，黑寡妇，美国队长，雷神等等，才能维护地球和平。而这就是新一代CAR-T最主要的改变，从单纯杀死癌细胞，转变为可以搭载免疫调节分子召集机体免疫细胞共同作战。

Tamada教授的课题组长期致力于CAR-T的改造和优化，力图将CAR-T运用到实体瘤上。

此前的研究表明，淋巴组织中的网状成纤维细胞可以分泌趋化因子IL7以及CCL19，其中CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织，而IL7在促进T细胞增殖同时可以维持T细胞稳定[3]。

这让Tamada教授看到了希望。所以，Tamada教授所开发的全新一代CAR-T其实就是在常规CAR-T基础上进行改造，使常规CAR-T可以表达IL7和CCL19两种趋化因子。因此，新一代CAR-T也被命名为7×19CAR-T。

显然，在Tamada教授看来，如果可以让CAR-T表达IL7和CCL19，那么进入实体瘤中的新一代CAR-T就可以模仿淋巴组织中的网状成纤维细胞，召集其他部位的免疫细胞进入肿瘤组织，共同对抗实体瘤。

当然，新一代CAR-T到底行不行，还是需要实验数据来说话。

在体外实验中，Tamada教授发现，表达IL7和CCR19的新一代CAR-T，增殖能力是普通CAR-T的两倍，而在井间迁移试验中募集免疫细胞的能力是普通CAR-T的至少5倍。同时，IL7受体抑制剂可以完全消除新一代CAR-T被增强的增殖能力，而CCL19受体抑制剂同样也可以完全消除新一代CAR-T的募集免疫细胞的能力。

这些实验表明，新一代CAR-T的增殖能力以及募集免疫细胞的能力的确是由IL7和CCR19赋予的。

相比于常规CAR-T（白色），新一代CAR-T募集免疫细胞的能力显著增强（红色）

随后，Tamada教授便开始测试新一代CAR-T在体内的抗肿瘤活性。

首先是肥大细胞瘤小鼠模型。接受适量环磷酰胺预处理后的肥大细胞瘤小鼠分别接受常规CAR-T或新一代CAR-T治疗。结果Tamada教授发现，常规CAR-T只能稍微改善肥大细胞瘤小鼠的生存，而新一代CAR-T可以使所有实验小鼠的肿瘤完全消除，同时在140天的观察期内没有复发。

有趣的是，Tamada教授还证明了，单次注射1×10^6个新一代CAR-T细胞，引发的抗肿瘤效果比注射4×10^6个常规CAR-T细胞还要好。也就是说，新一代CAR-T细胞的抗实体瘤效果是常规CAR-T的至少4倍。

肥大细胞瘤小鼠存活率，红色代表接受新一代CAR-T，蓝色代表常规CAR-T